Escuela de Doctorado - UAH - UAH's Theses - Defended theses
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ESTUDIO CLÍNICO Y MOLECULAR DE LA POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR CLÁSICA EN POBLACIÓN ESPAÑOLA.

Author: Alonso Sanchez, Angel Miguel

Department: Especialidades Médicas

Director:

Reading's date: 13/04/2004

Calification: Sobresaliente Cum Laude

Program: Especialidades Medicas (RD 185/1985)

It has mention of European Doctorate: No

Summary: Antecedentes: La poliposis adenomatosa familiar (FAP) es una predisposición genética a la aparición de cientos a miles de adenomas en el intestino grueso de pacientes en los que la probabilidad de malignización es cercana al 100%. La FAP exhibe además una serie de manifestaciones extracolónicas como, poliposis gastrointestinal, hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina, tumores desmoides, osteomas y quistes odontogéicos y otros tumores extraintestinales que completan su espectro clínico. Mayoritariamente está causada por mutaciones germinales en el gen APC, de modo que la identificación presintomática de estas mutaciones permite el establecimiento de relaciones genotipo-fenotipo y el diseño de medidas de prevención y tratamiento profiláctico que evitan la aparición del cáncer colorrectal y aumentan la supervivencia de los sujetos en riesgo.Objetivos: 1.- Definir las características clínicas y moleculares de la FAP. 2.- Diseñar un test genético de screening de mutaciones en APC. 3.- Establecer relaciones genotipo-fenotipo. 4.- Evaluar la eficacia del estudio de mutaciones en APC para prevenir el cáncer colorrectal en la FAP.Material y Métodos: Información clínica de 405 individuos, 214 afectos y 191 sujetos en riesgo pertenecientes a 101 familias españolas con FAP clásica. Despistaje de mutaciones del gen APC mediante técnica de análisis de heteroduplex en 50% de región codificante o en regiones recurrentes.Resultados más relevantes y conclusiones: El número de adenomas del colon se asocia con una menor edad al diagnóstico de FAP, más alta incidencia y debut más precoz del cáncer, y una edad de fallecimiento más prematura. La probabilidad de desarrollar cáncer colorrectal en la FAP se asocia con una edad de diagnostico: P (probabilidad de presentar cáncer)= 1/1+ e -(-2,852+0,06x edad de diagnóstico) y de intervención quirúrgica más tardías: P (probabilidad de presentar cáncer)= 1/1+ e -(-2,792+0,094x edad de intervención). La valoración de la hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina mediante oftalmoscopia indirecta es una técnica útil como apoyo a la rectosigmoidoscopia flexible para anticipar la edad de diagnóstico de la FAP (VPP=95,5%; IC95=89,5-101,6), pero no puede ser utilizada como criterio único de exclusión en el diagnóstico presintomático de la FAP (Especificidad=73,9%; IC95=56-91,8).La técnica descrita en este estudio, basada en el estudio mediante análisis de heteroduplex de regiones seleccionadas del gen APC, es una técnica práctica y sencilla que permite identificar la mutación causal en el 38%; IC95=50,28-25,7 de las familias con FAP clásica analizadas. La mutación 4386delAGAG en el codon 1462 tiene una incidencia peculiarmente alta en la población española con FAP clásica con respecto a otras poblaciones analizadas (0,05 v.s. 0,001 p<0,001), mientras que el resto de las mutaciones germinales en el gen APC tienen una incidencia y distribución semejante.La mutación 4386delAGAG en el codon 1462 es la que causa el fenotipo de poliposis colónica más severo de todas las analizadas, incluida la denominada 1309 (3926delAAAAC), y la que causó una más amplia afectación multisistémica de las identificadas en esta serie. Se han identificado casos que manifiestan hipertrofia del epitelio pigmentario de la retina con mutaciones localizadas en el codon 1462, que está fuera de la región consenso asociada con esta manifestación. El estudio presintomático permite disminuir la edad de diagnóstico (p<0,0001), y aumentar el tiempo de permanencia libre de cáncer (p=0,04), en los sujetos en riesgo pertenecientes a familias con FAP clásica.El estudio presintomático de mutaciones en el gen APC y la evaluación oftalmoscópica del epitelio pigmentario de la retina, son las dos técnicas que permiten disminuir la edad de diagnóstico en mayor medida (p<0,01); si bien sólo la primera es capaz de establecer el diagnóstico de "no afecto" de modo presintomático con fiabilidad, a cualquier edad.