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SÍNDROME DE NOONAN Y OTROS SÍNDROMES NEURO-CARDIO-FACIO-CUTÁNEOS. ESTUDIO DE LA CORRELACIÓN GENOTIPO-FENOTIPO Y DESARROLLO DE HERRAMIENTAS DE APOYO AL DIAGNÓSTICO.

Autor: Carcavilla Urqui, Atilano Jose

Departamento: Especialidades Médicas

Director: Ezquieta Zubicaray, Begoña

Codirector/es: Barrio Castellanos, Raquel

Fecha de la lectura: 02/06/2015

Calificación: Sobresaliente Cum Laude

Programa: Especialidades Medicas (RD 778/1998)

Tiene mención de Doctorado Europeo: No

Resumen: Introducción: El síndrome de Noonan es un trastorno monogénico relativamente frecuente caracterizado por la asociación de facies típica, talla baja y cardiopatía congénita, entre otras manifestaciones. En las últimas décadas se ha podido demostrar que las mutaciones en genes que codifican para proteínas que participan en la cascada de señalización intracelular RAS-MAPKinasa son responsables de este y otros síndromes clínicamente solapados como el síndrome LEOPARD, el síndrome cardiofaciocutáneo y el síndrome de Costello. Estos síndromes han sido denominados ¿síndromes neuro-cardio-facio-cutáneos¿ o ¿RASopatías¿. El objetivo de este estudio fue investigar el espectro genotípico y su correlación con el fenotipo de una serie de pacientes con síndrome de Noonan y otros síndromes neuro-cardio-facio-cutáneos, así como intentar identificar manifestaciones clínicas específicas de cada RASopatía. De forma adicional, se pretendía desarrollar un protocolo de análisis morfométrico facial para pacientes con síndrome de Nooonan. Pacientes y métodos: Se recogieron características clínicas y moleculares de 143 pacientes con síndromes neuro-cardio-facio-cutáneos con mutación documentada en los genes PTPN11, SOS1, RAF1, BRAF, HRAS y MAP2K1 (112 pacientes con síndrome de Noonan, 19 con síndrome LEOPARD, 11 con síndrome cardiofaciocutáneo y uno con síndrome de Costello) mediante una base de datos diseñada a tal efecto. Se realizaron comparaciones estadísticas de las características clínicas entre cada genotipo, dentro de cada síndrome y dentro del conjunto de pacientes con RASopatías. Para el análisis morfométrico se obtuvieron fotografías faciales de 21 pacientes con síndrome de Noonan, 10 pacientes con Cornelia de Lange, y 23 individuos sanos con edades entre 8 y 10 años. Las fotografías fueron digitalizadas obteniéndose 41 puntos con sus respectivas coordenadas. Las coordenadas fueron sometidas a normalización, extracción de características y clasificación mediante técnicas de morfometría geométrica. Conclusiones: Las variantes moleculares identificadas en los pacientes han mostrado una distribución similar a la descrita en otras poblaciones. Las mutaciones se han detectado en heterocigosis (patrón monoalélico dominante) con una distribución no aleatoria a lo largo de los genes estudiados. Son de tipo ¿missense¿ en la práctica totalidad de los casos salvo un cambio tipo ¿indel¿ en PTPN11 y dos en SOS1. Se han podido identificar varios elementos de correlación genotipo-fenotipo en cada uno de los genes, excepto por MAP2K1 y HRAS (3 pacientes). El estudio estadístico en el conjunto de pacientes ha ayudado a reforzar algunas de las diferencias encontradas dentro de cada uno de los síndromes. Los pacientes con síndrome de Noonan muestran un amplio espectro fenotípico, en parte explicado por los diferentes genotipos identificados. Los pacientes con síndrome LEOPARD muestran una alta homogeneidad clínica y molecular; a diferencia de las descripciones clásicas la serie descrita se caracteriza por la presencia de miocardiopatía hipertrófica y talla cercana a la normal. Los pacientes con síndrome cardiofaciocutáneo descritos representan el extremo opuesto en el espectro de gravedad de las RASopatías. El estudio morfométrico permitió diferenciar correctamente los 3 grupos de estudio enfrentados 2 a 2, si bien la precisión en la clasificación de los 3 grupos juntos no parece apropiada para su uso clínico. El presente estudio pone de manifiesto la importancia del estudio molecular en el diagnóstico diferencial de los síndromes neuro-cardio-facio-cutáneos.